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一個新的“免疫檢查點”,有望與癌癥疫苗聯合抗癌

免疫檢查點抑制劑是癌癥免疫治療的熱門方向,通過阻斷T細胞表面的PD-1、CTLA-4等“剎車分子”與配體結合,從而消除其對T細胞活性的抑制,最終釋放免疫系統消滅腫瘤的能力。

近日,《Cell》期刊上最新一篇文章,揭示了免疫細胞上一個新的“檢查點”,有望應用于抗癌治療中。改善治療性癌癥疫苗的臨床反應。



新的“檢查點”:NKG2A

在最新的研究中,來自于范德堡大學的科學家們著重研究了自然殺傷(NK)細胞,試圖尋找在腫瘤發生過程中,抑制這些天然免疫細胞不能正常運作的關鍵蛋白。

他們發現,NKG2A蛋白是唯一的抑制性受體,在頭頸部腫瘤中的NK細胞上表達增加。然而,在血液中循環的NK細胞同樣也表達NKG2A蛋白,而且只比腫瘤中NK細胞的表達量略低。

很顯然,對于NK細胞而言,NKG2A蛋白的“剎車效果”并不明顯。

當他們進一步觀察CD8+T細胞(殺傷性T細胞)時,意外發現了NKG2A的“跳躍”。“因為NKG2A通常與NK細胞有關,”文章作者Michael Korrer解釋道,“但是最新研究卻顯示,在頭頸部腫瘤樣本中,CD8+T細胞表面NKG2A表達顯著,且在血液中不表達。”

殺傷性T細胞同樣可以消滅入侵病毒感染的細胞以及癌細胞,但是它們首先必須通過識別特異性抗原來激活。隨后,Michael Korrer和團隊發現了NKG2A的“配體”——腫瘤細胞表面表達的HLA-E蛋白。他們證實,NKG2A表達會抑制CD8+T細胞的活性。這也是為什么頭頸部腫瘤NKG2A表達會與較差的臨床響應有關了。


Young J. Kim, MD, PhD, left, Michael Korrer, PhD, and colleagues are studying a potential new cancer immunotherapy option. Credit: Anne Rayner

NKG2A抗體:已有臨床結果積極

于是,Michael Korrer團隊與荷蘭萊頓大學醫學中心的Thorbald van Hall實驗室合作,對HLA-E進行了深入研究,并與法國Marseille的一家生物醫藥公司Innate Pharma建立合作。該公司已經研發了一種NKG2A抗體,被稱為monalizumab。

基于小鼠腫瘤模型,科學家們發現,單獨使用monalizumab抑制NKG2A的治療效果較差。但是,將monalizumab與旨在刺激抗腫瘤免疫應答的癌癥疫苗相結合,可以減少腫瘤生長并延長無進展生存時間。

“結果似乎顯示,NKG2A靶向治療必須與引起腫瘤炎癥的因素相結合,例如癌癥疫苗。” Michael Korrer表示道。這是為什么呢?研究顯示,癌癥疫苗可以刺激NKG2A的表達。這時候,通過NKG2A抗體阻斷NKG2A與HLA-E的結合可以提供癌癥免疫療法。




在一項單獨的研究中,Innate Pharma的研究人員報告了一項II期臨床試驗的中期結果,該試驗是monalizumab聯合西妥昔單抗(一種抗EGF受體的抗體)治療頭頸癌患者。結果顯示,30%的患者在聯合治療后腫瘤負荷減輕。

“現在,NKG2A看起來有望成為有潛力的免疫治療檢查點,靶向NKG2A的抗體可以增強由癌癥疫苗誘導的免疫療法。” Michael Korrer總結道。

參考資料:

NKG2A Blockade Potentiates CD8 T Cell Immunity Induced by Cancer Vaccines

Discovery of new 'checkpoint' points to new cancer immunotherapy option
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